聚焦ASCO，领略胆道肿瘤治疗领域中国研究的最新进展。
年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于6月4日至6月8日隆重召开，医院第一医学中心徐建明教授牵头，哈尔滨医院白玉贤教授参与的一项索凡替尼用于不可切除或转移性胆道癌(BTC)患者的单臂、多中心、开放标签Ⅱ期临床试验惊艳亮相于本次会议（摘要号：e）[1]，研究结果显示索凡替尼组（surufatinib）具有良好的生存获益，且安全性良好，为晚期胆道肿瘤患者提供了一种新的选择治疗。“医学界”特邀白玉贤教授针对此研究进行精彩解读，并畅谈胆道肿瘤领域未来治疗方向。
研究设计该研究中患者入组标准为：年龄≥18岁；经组织学或细胞学证实的手术不可切除或转移性晚期BTC，包括肝外胆管癌（ECC）、肝内胆管癌（ICC）或胆囊癌（GBC）；既往接受过一线细胞*类化疗药后失败或不可耐受的患者；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0-1，且必须具有可测量病灶。索凡替尼单药二线治疗的剂量为mg，每日1次，每28天为一周期。根据实体肿瘤疗效评估标准（RECIST）1.1版，每8周±7天进行一次肿瘤评估。主要研究终点为16周无疾病进展生存率（16周PFS%），次要终点为总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、安全性等。
研究结果截至年11月30日，该研究共纳入39例BTC患者接受索凡替尼治疗，其中29例（74.4%）为ICC，5例（12.8%）为ECC，5例（12.8%）为GBC。主要研究终点：16周PFS率为46.33%（95%CI24.38-65.73），次要研究终点：中位PFS为3.7个月，中位OS为6.9个月。安全性方面：严重程度为3级且发生率最高的前3种治疗相关不良事件（TRAEs）包括血胆红素升高（20.5%）、高血压（17.9%）和蛋白尿（12.8%）。此外，亚组和事后分析结果表明，肝内部位肿瘤患者或CA19-9（≤IU/ml）和CEA（≤3ng/ml）基线水平较低的患者，临床获益更好。
研究总结索凡替尼总体疗效数据与其他血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）相似，同样具有临床疗效，且安全性良好。以此为基础，未来可在联合方向进行探索。
专家简介白玉贤教授哈尔滨医院消化肿瘤内科主任医师中国临床肿瘤学会常务理事中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会副主任委员中国临床肿瘤学会血管靶向专家委员会副主任委员黑龙江省医学会化疗专业委员会主任委员黑龙江省抗癌协会化疗专业委员会主任委员中国生物工程黑龙江省靶向治疗专业委员会主任委员靶向免疫崛起，胆道肿瘤迎来曙光▌“医学界”：您在消化道肿瘤领域深耕多年，请您谈谈目前胆道肿瘤治疗现状如何？
白玉贤教授：
胆道肿瘤是异质性强，恶性程度高的肿瘤。根据发病部位的不同可分为肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌三种类型。通常早期症状不明显，所以大多数患者确诊时均为晚期，预后较差，晚期患者的5年生存率不足5%。
晚期BTC的一线治疗方案为顺铂联合吉西他滨（GP），但生存获益有限，中位OS不超过1年，且进展后的患者无标准治疗方案。此外，胆道肿瘤发病率也在逐年升高，胆道肿瘤领域面临着巨大且未被满足的临床治疗需求。近年来，随着新理论、新技术、新方法及新热点的不断涌现，胆道肿瘤正逐渐被突破。其中靶向药物及免疫药物尤为突出，如靶向联合免疫、化疗联合免疫等都在胆道肿瘤领域进行探索，目前我们在临床实践中也看到了不错的疗效，这些新兴的药物有望给BTC患者的治疗带来新的希望和曙光。
实力绽放ASCO，索凡替尼未来可期▌“医学界”：您参与的这项研究得以惊艳亮相于本年度ASCO会议，结合相关成果谈谈，该研究的亮点有哪些？
白玉贤教授：
本次大会公布的这项研究旨在评估索凡替尼单药二线治疗BTC患者的疗效和安全性，该研究入组了接受标准一线化疗治疗失败后的患者，研究结果表明，患者生存获益明显，其中位OS为6.9月，中位PFS为3.7月，证实了索凡替尼单药疗效与同类VEGFR-TKI药物相似，具有临床价值。并且在安全性方面，索凡替尼具有更好的耐受性，主要不良反应为高血压和蛋白尿，无手足皮肤反应。对于晚期胆道肿瘤患者而言，患者体力状况一般，较少的不良反应发生率可以提高患者用药依从性，对其疗效和生活质量带来了较大保障。因此，索凡替尼有望成为胆道肿瘤患者的重要治疗选择。另外一点，基于索凡替尼单药的疗效和安全性，也给了我们信心在单药的基础上联合免疫或化疗进行探索。
来苏之望，尽显本土原创实力▌“医学界”：索凡替尼作为我国自主研发的新型小分子靶向药物，请您谈谈索凡替尼相比同类VEGFR-TKI药物具有哪些优势？
白玉贤教授：
索凡替尼是具有代表性的多靶点抑制剂，首先在作用机制上与已上市的其他VEGFR-TKI不同：索凡替尼除了可选择性抑制VEGFR-1/2/3、FGFR-1达到抗血管生成的作用，还具有阻断CSF-1R靶点达到改善肿瘤免疫抑制的作用。已有研究证实抑制CSF-1R，调节TAM，增加CD8+T细胞浸润，从而能够激活机体对肿瘤细胞的免疫应答，达到联合免疫疗法发挥1+1+1＞＞3协同增效的作用。众所周知，目前靶向或免疫单药疗效有限，联合是未来的探索趋势，故索凡替尼在联合应用中具有一定优势。
其次，在安全性方面：主要不良反应为高血压、蛋白尿，无手足皮肤反应。不论是单药还是联合用药，都显现出低*、高效的特点，且患者依从性良好。
最后，更值得一提的是索凡替尼作为一款“土生土长”的国产创新药，立足本土，不忘初心，其亲民的价格和慈善援助*策能让更多胆道肿瘤患者得到治疗保障，重燃患者生存希望。
探索不止，联合治疗或成未来方向▌“医学界”：请您谈谈索凡替尼未来在胆道肿瘤领域的探索方向有哪些？
白玉贤教授：
既往研究显示，单药治疗在胆道肿瘤中的疗效有限。联合治疗在临床中应用及探索比较多，如目前临床使用较多的仑伐替尼+帕博利珠单抗组成的“可乐”组合，据ASCO公布的数据显示[2]，该联合方案二线治疗晚期(转移性和/或不可切除)BTC患者，ORR为10%，DCR为68%，中位PFS为6.1个月，中位OS为8.6个月，整体疗效相比靶向或免疫单药有了很大突破。同样医院樊嘉院士和周俭教授团队做的“三联四药”方案（仑伐替尼+特瑞普利单抗+奥沙利铂+吉西他滨）治疗晚期ICC更是取得了较大临床获益，ASCO最新数据显示[3]，其ORR高达80%，DCR高达93.3%，该研究令人鼓舞的疗效和可管理的*性，提示我们以靶向为基础的联合方案是未来胆道肿瘤治疗领域的有利方向。
在联合治疗的探索方向上，索凡替尼临床应用前景广阔。首先目前索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的I期研究[4]已经取得了突破性成果，其DCR高达79.3%，ORR高达34.5%，mg组的DCR更是高达%，ORR高达63.6%，极大程度地反映出索凡替尼联合免疫治疗针对多个瘤种都有确切的疗效。索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的II期临床研究也正在如火如荼地开展中，其中纳入了晚期胆道癌患者，将有效验证索凡替尼联合免疫在胆道肿瘤领域的重要应用价值，成果值得期待。其次，如刚刚介绍的索凡替尼抗血管生成+抗TAM细胞联合免疫治疗的协同机制，和免疫检查点药物联用具有1+1+1＞＞3的协同增效作用。期待能够看到索凡替尼未来在胆道领域更大突破，为胆道肿瘤患者带来更多获益，也期待索凡替尼广泛应用于多种消化道肿瘤治疗中，并通过多种应用策略（协同免疫治疗/化疗/介入治疗等）发挥疗效。
参考资料：[1]BaiYX,XuJM,SunHC,etal.Asingle-arm,multicenter,open-labelphase2trialofsurufatinibinpatientswithunresectableormetastaticbiliarytractcancer.ASCO.e.