乙型肝炎、丙型肝炎和酗酒是肝硬化的主要危险因素，因此也是全世界肝癌的主要病因。在肝癌的进展中，酗酒、病*性肝炎和糖尿病具有明显的协同作用。胰岛素抵抗，能引起非酒精性脂肪性肝炎，与糖尿病、肥胖和代谢综合征相关，是没有病*性肝炎或酗酒患者发生肝癌的一个危险因素。另外，一级亲属的肝癌家族史似乎是发生肝癌的一个明显危险因素。但是，具体的原因还未完全明确。其他引起肝硬化演变为肝癌的危险因素包括*曲霉*素、遗传性血色病、α-1抗胰蛋白酶缺陷、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、迟发性皮肤卟啉病、钍造影剂、吸烟、口服避孕药和雄激素类固醇，都还未完全清楚。
肝癌的一级预防建议对所有可能感染HBV的儿童和成人进行乙型肝炎疫苗免疫接种，这将有助于防止肝炎相关性肝癌的发生。
潜在的慢性肝病应妥善治疗和避免过度饮酒，以避免肝硬化和继发肝癌的发生。
通过筛查献血者、在健康医疗时预防血液污染、减少注射吸*的丙型肝炎病*传播来预防丙型肝炎病*(HCV)感染是非常重要的。
家庭筛查、早期诊断和纠正铁过量来预防低血色素患者发生肝纤维化也是非常重要的措施，可预防这类患者肝癌的发生。
肝癌的筛查肝癌患者的治疗时间窗很窄，患者出现症状后预后很差。因此，早期发现非常重要。
年美国肝脏疾病研究协会（AASLD）实践指南建议对肝硬化患者或有肝硬化高危风险的患者应每隔6个月行肝癌超声筛查。甲胎蛋白(AFP)可联合超声一块检测，但是不建议只单独行AFP检查，除非不能行超声检查。
根据肿瘤倍增时间和研究，建议肝硬化患者的随访间隔为6个月。对于高危患者也不需要缩短时间。
英国胃肠病协会建议对乙型或丙型肝炎、血色病、酒精性相关（已戒酒并且能坚持治疗）和原发性胆汁性肝硬化导致的肝硬化男女性患者每隔6个月进行肝脏超声和AFP检查。
中国的大样本随机对照研究显示每年两次筛查能够提高生存率。一个包括名患者[名每半年筛查超声和AFP，名每年筛查和名对照组患者（有症状或偶然发现）]的回顾性研究显示筛查能够使生存获益。在随访组能发现早期肝癌，而在对照组（非随访组）多是晚期。
在另一个例肝硬化患者的队列研究中，筛查组较对照组明显能够提高生存率。[51]但是，与之前的研究相同，它有前置时间和时间长度的偏倚。筛查组较非筛查组能发现更多的潜在肝移植等待者（半年组为68.5%，1年组为62.5%）。
大约20%～30%的早期肝癌患者AFP水平正常。因此，不应单用AFP来筛查。
蛋白质组学技术的发展导致了新的分子生物标志物出现，包括异常凝血酶原(DCP)、AFP-L3和人类生长因子。这些可作为潜在的筛查标志物，并在临床研究中被验证。超声在诊断肝癌方面的敏感性为60%，特异性为97%。CT和MRI更敏感，但是较昂贵。
筛查的人群应该纳入筛查或监测的患者包括：乙型肝炎病*（HBV）携带者男性从40岁开始，女性从50岁开始，非洲血统的患者从20岁开始，有肝癌家族史HBV携带者，有乙型和丙型肝炎相关性肝硬化患者，酒精性肝硬化、原发性胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎相关肝硬化和遗传性血色病的患者。
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