北京中科白殿疯 https://wapyyk.39.net/hospital/89ac7_registers.html原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性进行性肝内胆汁淤积的自身免疫性疾病，常见抗线粒体抗体M2亚型(AMA-M2)阳性，血清生化指标ALP或/和GGT等异常升高。PBC是最早确定自身抗体靶抗原的自身免疫性疾病之一，其组织特异性和易于确诊的特点，决定PBC是研究者理解人类免疫调节的一个重要模型。PBC病因至今尚未明确，通常认为是环境因素和遗传因素交互作用的结果。PBC家系的流行病学调查发现PBC患者兄弟姐妹相对风险率(λs)高达10.5，同卵双胞胎PBC发病一致率高达0.63，并且发病年龄较一致，表明遗传因素在PBC的发病进程中起着重要作用[1]。几十年来，PBC遗传学研究经历了小规模的家系研究、候选基因研究、全基因组关联研究(GWAS)等阶段。继年本研究团队发表汉族人群PBC的GWAS分析结果后，全球主要人种的PBCGWAS分析已基本完成[2-5]。近几年，多种群全基因组Meta分析进一步发现，一些PBC易感的相关位点，尤其是针对X染色体的Meta分析，挖掘出多个新的PBC易感基因，对阐明PBC的发病机制提供了重要线索[6-9]。后期GWAS分析将主要针对PBC的不同临床亚型、药物应答以及对系列GWAS数据的精细挖掘，包括药物开发和转录、蛋白、代谢等多组学整合研究。
1PBC易感性的GWAS研究
GWAS在全基因组水平上对数十万到数百万个多态位点(SNP)进行分析，是研究复杂疾病和性状遗传易感性的一种有效手段。年起，多国学者相继发表了PBC的GWAS研究结果，所有的研究均表明HLAⅡ类基因，尤其是DRB1、DQA1、DQB1基因位点与PBC遗传易感性关联最强[2-5]。欧美团队研究[10-12]表明，采用GWA数据推演的等位基因关联信号主要位于DRB1，包括DRB1*08、DRB1*11、DRB1*13和DRB1*14等。不同于欧美人群中DRB1*08∶01与PBC的强关联性，汉族人群基本没有等位基因DRB1*08∶01，而DRB1*08∶03与PBC紧密关联。此外，DPB1*17∶01是中国汉族人群PBC中又一独立关联位点[13-14]。但相比于其他自身免疫性疾病，PBC患者的HLA关联性相对较弱，70%~80%的PBC患者并未携带HLA区域主要的PBC易感基因[14]，这也意味着非HLA区域基因可能在PBC的发病过程中发挥重要的作用。迄今为止，共发现了近50个非HLA区域的PBC易感基因位点，多为免疫调节因子和免疫调控信号通路相关的因子，提示HLA基因和非HLA基因协同参与PBC的疾病进程。GWAS研究结果揭示包括JAK-STAT、IL12-IL12R、NF-κB、TLR/TNFα、IL21-IL21R和CCL20-CCR6等多个免疫调节通路与PBC的发病相关。
GAWS研究结果显示不同种群PBC的易感基因及位点会有所差异。在欧美白人中发现的22个非HLA区域PBC易感基因中分别有10个和5个在中国汉族人和日本人中被证实。值得
