文章来源:中华消化杂志,,38(12)
作者:万健,吴开春
UC是一种慢性特发性结直肠炎症性疾病，其全球发病率和患病率逐年上升，临床特点是从直肠开始向近端结肠延伸的反复缓解复发的黏膜炎症，易导致多种并发症[1]。溃疡性结肠炎相关结直肠癌(ulcerativecolitisassociatedcolorectalcancer，UC-CRC)是长程UC患者最严重的并发症，约占结直肠癌的1%～2%，但是却占UC患者死亡原因的15%左右[2]。另外，UC-CRC患者被确诊时往往属于进展期，预后较散发性结直肠癌差[3]。因此，对高危患者进行有效监测具有重要意义。现对UC-CRC的流行病学、发病危险因素和监测有关问题进行综述。
一、UC-CRC的流行病学特点
目前关于UC-CRC发病率的研究很多，结果也存在很大差异。年Eaden等[4]发表的meta分析显示，病程为10年、20年和30年UC患者的UC-CRC发生率分别为2%、8%和18%。近年来，由于有效的药物治疗和内镜监测方法的实施，UC-CRC发病率较前下降，其累积发病率在病程10年、20年和20年分别为1%、2%和5%[5]。一项基于我国15医院的例UC患者的回顾性研究表明，我国UC患者的总体癌变率为0.81%[6]，低于西方国家的发病率[4]，这可能与地理环境、生活饮食习惯、种族和治疗的差异有关。
二、UC癌变的相关危险因素
1．病程和病变范围：
UC癌变2个公认的最重要危险因素是病程持续时间和病变范围。大规模的数据调查结果均显示病程持续时间长是UC-CRC发生的危险因素。随着病程延长，UC癌变发生率以每年0.3%的速度增加[4]。我国一项多中心回顾性研究报道，UC病程为10年、20年和30年的癌变发生率分别为1.15%、3.56%和14.36%[7]。病变范围是UC癌变的另一个独立危险因素。直肠UC患者癌变风险并未增加，左半结肠UC癌变风险增加，而广泛结肠UC的癌变风险最高[8]。
2．发病年龄：
初始发病年龄也是UC癌变的一个独立危险因素，发病年龄越小，癌变风险越高。一项meta分析结果表明，30岁之前发病的IBD患者癌变率是30岁之后发病患者的4倍[5]。
3．合并原发性硬化性胆管炎：
原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitis，PSC)是一种慢性胆汁淤积性疾病，与UC密切相关，合并PSC的UC患者癌变风险明显增加。Soetikno等[9]关于UC合并PSC癌变风险的一项meta分析显示，UC合并PSC患者的癌变风险为21%(OR＝4.3，95%CI2.8～6.5)，远大于未合并PSC的UC患者的癌变率(4%)。
4．慢性炎症：
结肠慢性炎症的严重程度是UC癌变的一个关键因素。UC患者的炎症越严重，其癌变的风险越高。Gupta等[10]进行了一项包括例UC患者的前瞻性队列研究，认为内镜下观察到炎症的严重程度是UC-CRC的独立危险因素，组织炎症每升高一个等级(缓解期、轻度、中度、重度)，癌变的风险增加3倍。
5．散发性结直肠癌家族史：
一项基于大样本人群的队列研究结果显示，一级亲属中有结直肠癌家族史的UC患者的癌变风险是无家族史UC患者的2倍[相对危险度(relativerisk,RR)＝2.0，95%CI1.0～4.1]，而一级亲属中若有50岁之前即被诊断为结直肠癌的UC患者则具有更高的癌变风险(RR＝9.2，95%CI3.7～23)[11]。
三、UC-CRC的标志物监测
利用分子标志物监测发现早期病变有助于早期诊断UC癌变。寻找针对UC-CRC特异度与灵敏度高的分子标志物，实现对UC癌变的早期预警、早期诊断、早期干预是降低UC-CRC病死率的关键，其临床意义十分重大。但目前尚无理想的分子标志物用于临床。
1．血液标志物：
血液在临床中容易获得且检验成本较低，是一种十分理想的用于诊断疾病的标本。一项大样本的队列研究显示，高CRP水平(OR＝2.72，95%CI0.95～7.76)和高ESR(OR＝3.33，95%CI1.44～7.76)的UC患者发生癌变的风险明显增高[12]。CRP和ESR升高增加癌变风险的结论与炎症越重增加癌变风险是一致的。Koutroubakis等[13]研究也证实了这一观点，并且提出长期增高的CRP-白蛋白评分与UC患者发生异型增生和癌变的风险增加相关。然而，CRP和ESR的特异度不高，在很多疾病如感染、免疫系统疾病等患者中均升高，不能作为UC-CRC的独立标志物，因此，对于CRP和ESR长期异常升高的患者需要加强内镜监测力度。进一步需要研究的是通过治疗降低CRP和ESR能否降低UC-CRC的风险。
2．粪便标志物：
粪便标志物虽然没有用来监测UC-CRC，但在鉴别IBD与IBS，以及评估肠道炎症等方面使用广泛。粪便钙卫蛋白是目前临床应用最广泛的粪便标志物，其在炎症严重程度、药物治疗反应，以及复发评估中有重要作用。而其在UC-CRC监测中的作用有待进一步研究。由于高通量基因测序技术的发展，粪便脱落细胞基因检测成为一种新的检测方法。Kisiel和Ahlquist[14]的一项临床对照试验研究发现，甲基化骨形态发生蛋白3(methylatedbonemorphogeneticprotein3，mBMP3)、甲基化波形蛋白(methylatedvimentin，mVIM)基因、甲基化N-myc下游调节基因4(methylatedN-mycdownstream-regulatedgene4，mNDRG4和甲基化EYA(methylatedeyesabsent4，mEYA4)基因4种粪便甲基化DNA标志物对异型增生和癌变有很高的辨别能力，mBMP3联合mNDRG4的特异度高达89%。粪便由于与肠黏膜的长时间接触而含大量肠上皮细胞，且极易获取，可以作为一种十分理想的标本。粪便标志物检测是无创检查且不受肿瘤部位的影响，具有广泛的应用前景。
3．组织学标志物：
肠黏膜组织标志物的监测也可用于UC-CRC的研究。与散发性结肠癌不同，UC患者的p53基因突变通常发生在早期。p53基因过度表达引起的p53蛋白质积累与UC异型增生相关，常可在UC异型增生和癌变患者中被检测到。在UC发展成UC-CRC的过程中，p53表达逐渐增高。Popp等[15]研究也证实了这一结论，并且提出p53和p21不仅可以作为常规监测的组织学标志物，还可以作为对UC患者发生癌变风险进行分层的指标，p53联合p21检测则价值更高，能减少假阴性率。
研究表明，Wnt通路激活在散发性结直肠癌的早期有重要作用，而在UC-CRC中较少发生，即使发生也处于较晚阶段。然而，Claessen等[16]的研究得出相反的结论，认为Wnt通路激活发生在癌变的早期阶段。虽然Wnt通路相关蛋白质[β-连环蛋白(β-catenin)和细胞周期蛋白D1(cyclinD1)]还不能作为独立的标志物用来预测UC-CRC，但可以根据其表达水平预测癌变风险，进而个性化确定患者的内镜监测时间间隔。目前，对于Wnt通路的激活在UC-CRC中的作用仍然有很大的争议。
4．miRNA：
异常表达的miRNA是癌症发生的重要标志物，miRNA可能成为癌基因或抑癌基因。miRNA-26下调是散发性结肠癌中一个常见事件，而最近一项研究表明，miRNA-26在非活动性UC、活动性UC和UC-CRC患者血液和组织中的浓度均逐渐升高[17]，miRNA-26是一个用于预测消化道炎症性疾病相关过程的潜在标志物。miRNA-21在UC异型增生中的表达水平是正常黏膜的7倍，其在血液和组织中的表达也较单纯UC患者明显增高，这提示miRNA-21可能成为预测UC-CRC发生的新标志物[18]。
5．肠道菌群：
肠道菌群在机体免疫系统的发育和成熟、食物消化，以及维生素合成等方面有重要作用。肠道菌群改变通过诱导炎症反应在UC和UC-CRC的发生和发展中发挥激活或抑制作用。在UC和UC-CRC患者中，黏膜相关聚酮合成酶(polyketidesynthase，pks)阳性大肠埃希菌具有非常高的比例[19]。在小鼠模型中，慢性炎症通过改变微生物构成和诱导具有基因*性微生物的扩增，从而促进肿瘤的发生，这提示UC患者pks阳性大肠埃希菌的增加可能预示着结肠癌的发生[19]。
四、UC-CRC内镜监测
与散发性结直肠癌"突变积累→腺瘤→癌变"的癌变模式不同，UC癌变过程更多地被认为与肠黏膜的反复炎症→修复过程相关，异型增生是其主要癌前病变，因此UC-CRC的发病模式应为"炎症→异型增生→癌变"。因此，利用内镜监测发现早期黏膜改变如异型增生并早期进行有效干预，是防治UC-CRC的重要步骤。目前，关于UC患者初始内镜监测时间、监测时间间隔，以及内镜下取活组织检查标本的方法等尚无统一的定论，国际上多个学会对UC异型增生和癌变的监测均制定了指南，主要内容总结如下：①大多建议开始监测时间在起病第8～10年，监测方式包括结肠镜检查和全结肠多处活组织检查；②根据病变范围、家族史、合并PSC、发病年龄和炎症严重程度等危险因素设定监测的时间间隔为1～3年，对于没有危险因素的癌变低危UC患者则可以5年进行1次内镜监测；③对于合并PSC的UC患者应从诊断之日开始进行结肠镜筛查，以后每年复查1次；④UC患者肠黏膜的异型增生多为平坦型病变，不易被白光内镜发现，因此推荐取活组织检查标本的方式为每隔10cm肠段分4个象限随机取材，总活组织检查取材数≥33块；⑤如果检测到异型增生病变，则需要至少2位病理科医师会诊。
研究表明，使用高清内镜、色素内镜、放大内镜、共聚焦内镜等技术可以提高病变的识别率、活组织检查的准确率和监测的效率。最近的炎症性肠病患者内镜异型增生监测与管理国际共识(Surveillanceforcolorectalendoscopicneoplasiadetectionandmanagementininflammatorybowldiseasepatients:internationalconsensusre
