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Dr.X陪您读的第篇文章
新诊断溃疡性结肠炎患者不良结局的相关因素
文献来源：ClinicalGastroenterologyandHepatology;13:–.
在溃疡性结肠炎（UC）疾病早期，准确识别出结局不良，需要挽救治疗风险较高的患者是一个挑战。多项流行病学和临床研究，已经分析了与不良预后和结肠切除风险增加相关的因素。
这篇文章回顾了影响新诊断成年UC患者的预后因素，并探讨了哪些患者可能会从快速转换和强化治疗中获益。
预后不良的患者往往是年轻的非吸烟者，伴有高水平的炎性生物标志物、血红蛋白水平低，以及结肠镜检查发现病变广泛。
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性结肠疾病，其病程多变，从静止性到慢性难治性疾病均可出现。UC的主要并发症，是暴发型结肠炎导致急诊结肠切除手术，以及慢性反复难治性炎症。后者可能促进结直肠癌的发展，进而导致择期结肠切除手术。
最近的基于人群的队列研究报告指出，近10%的UC患者需要进行结肠切除手术，大量的结肠切除发生在患者首次住院治疗UC期间。尽管一些新的治疗策略应用于UC，包括免疫抑制剂和抗-TNF药物的应用，导致择期结肠切除手术比例在逐渐下降，但急诊结肠切除术的比例相比过去仍没有变化。
接受急诊结肠切除术的患者，一般在UC诊断后很短时间内就需要手术，发病时间很短，这表明这类患者会快速进展至重度UC。一些长期性研究提示，之前曾因疾病发作而住院的患者，在首次住院后5年内的结肠切除率高达70%。在住院期间确诊的UC患者，在诊断90天内的结肠切除风险特别高。
因此，对于UC的治疗，非常重要的一点是在首次入院时就识别出可能伴有快速且严重疾病进展的患者，以及需要更积极的治疗来预防结肠切除的患者。这一任务很重要，却颇为困难。
大量流行病学和临床研究，已经分析了与UC患者未来结肠切除手术相关的因素。这篇文章回顾了这些文献，以便帮助临床医生更好地评估那些存在不良结局风险，以及那些最可能从早期、强化治疗中获益的成年UC患者。
这些预后因素中有许多不仅在初始诊断时有用，而且在后续的疾病复发和住院期间也有帮助。我们将这些发现应用到2名假想的患者中，他们表现出相似的症状，但考虑到不同的风险因素，他们的预后不尽相同。
与不良结局相关的因素
患者特征
在如图1所示的假想病例中，患者A和患者B的两项与结局相关的重要特征不同：年龄和吸烟状态。
诊断时年龄较低与更短的临床复发时间、更多的复发次数、更高的结肠切除术风险、更差的治疗应答、更高的疾病严重度、以及更大程度的UC疾病进展，存在相关性。
在一项针对名UC患者的为期10年的、基于人群的队列研究（挪威东南部炎症性肠病研究）中，与年龄低于30岁的患者相比，诊断时年龄≥50岁的患者结肠切除手术的风险低72%。法国的一个儿童队列研究报告的结肠切除率（诊断后5年内为20%）很高，是成年UC患者的两倍，支持较低的年龄与更严重的疾病之间存在相关性。
在老年UC患者中，关于诊断年龄和结局之间相关性的数据并不一致。在法国进行的另一项基于人群的研究发现，60岁之后发病UC的患者在诊断后的10年内进行手术的几率为8%。然而，一项加拿大研究报告，与诊断年龄低于65岁的患者相比，≥65岁诊断为UC的患者早期结肠切除的风险增加。
尽管这些发现似乎并不一致，但却可以解释。部分在较高年龄时确诊的患者，可能UC的疾病程度不重，但也可能是由于担心感染等并发症的风险，那些表现为重度UC的患者接受免疫抑制性挽救治疗的可能性也较低。这种对药物挽救治疗的谨慎，可能增加了老年UC患者的结肠切除率。
多项回顾性队列研究结果表明，与当前吸烟者相比，不吸烟或已戒烟烟的患者复发次数更多、住院和结肠切除更频繁、疾病缓解的可能性更低（见下表）。
关于UC患者的性别与疾病结局之间相关性的证据，目前也存在争议。在一项欧洲的人群的队列研究中，女性UC患者的复发率高于男性。而在加拿大进行的一项类似的研究中，男性的结肠切除风险较高。
临床症状和体征
在多项研究中，诊断时UC的严重程度与后续的复发和结肠切除相关。例如，一项单中心10年治疗的名UC患者中，诊断时为中度到重度UC的患者，疾病复发的风险增加近2倍，后续结肠切除风险增加3倍以上。
在患者特征方面，入院时体温和脉搏增加，与更高的结肠切除风险相关。这些因素已被纳入到评分系统中，用来确定UC患者短期结肠切除的风险。排便次数和便血，也已被纳入到多个UC预测指标中。
生物标志物
一些生物标志物在已经显示出对于UC的预后价值。其中C-反应蛋白（CRP）水平是研究最多、证据最充分的标志物之一。在UC炎症期间，CRP水平会在48小时内增加到倍，一旦急性期反应消退，CRP水平会以19小时为半衰期而降低。
在著名的IBSEN研究中，广泛性结肠炎诊断时CRP水平高于23mg/L可使之后5年内的手术风险增加近5倍。在针对中到重度活动性UC患者的临床试验中（ACT-1和ACT-2；N=），基线CRP水平≥20mg/L，与54周内结肠切除风险显著相关。
CRP水平升高，也是重度透壁性UC住院患者结局的一种重要的预测因素。在一项单中心重度UC研究中，CRP水平大于45mg/L且排便3到8次，或者是第3天排便超过8次的患者中，有85%需要在该次入院期间进行结肠切除术。
类似地，在一项针对97名需要住院治疗的急性UC发作患者的回顾性分析中，CRP≥25mg/L，且第3天排便超过4次，与30天内的结肠切除存在独立的相关性。
粪便钙卫蛋白（FCP）是一种中性粒细胞蛋白，目前被作为肠道炎症标志物而广泛研究的。近期的一项FCP水平用于炎症性肠病（IBD）管理的研究发现，UC患者的FCP水平和内镜下活动之间存在高度相关性。
在一项针对39名UC患者的研究中，FCP水平高于mcg/g，能够识别出伴有活动性黏膜病变的患者，其敏感性为71%，特异性为%。另一项针对90名患有急性重度UC并住院患者的前瞻性研究中，需要进行结肠切除的患者FCP水平显著更高（阈值设定为.5mcg/g，可使结肠切除的阳性似然比为9.23，特异性为97.4%，敏感性为24.0%。
有几项研究表明，血沉（ESR）增加与UC结肠切除相关。在一项针对67名重度结肠炎患者的前瞻性研究中，入院时ESR大于75mm/h，可使结肠切除的风险增加4.6倍。另一项名UC患者的队列中，诊断时ESR≥30mm/h，可使结肠切除风险增加3倍。
CRP和ESR都与负面的治疗结局相关，它们相互之间也有相关（OG4）。然而，因为在急性UC期间CRP水平的上升与下降速度都比ESR快，因此CRP在评估风险和确定治疗应答时更有用。
不良预后的血液学标志物，包括低水平的血红蛋白（9g/dL）或纤维蛋白原（mg/dL），以及凝血酶原时间延长（14s）。在一项针对50名UC住院患者的前瞻性研究中，这些标志物中的任意一项，都与静脉激素疗效不充分独立相关。对于新诊断为UC的儿童，一个以红细胞压积和白细胞计数为基础的评分系统，对于1年和3年的结肠切除率，具有很高的阴性预测值，但对于结肠切除率的阳性预测值较低。
回头来看这两位虚拟的患者，两位患者的初始实验室检查结果显示，患者A的预后比患者B差。患者A的CRP和ESR水平升高，粪钙卫蛋白水平高并且血红蛋白水平低，这些都预示患者A的病程比患者B更具进展性。患者B的CRP和血红蛋白水平都正常，只有FCP水平略有升高。
血清和遗传标志物
核周抗中性粒细胞胞浆抗体，和抗酿酒酵母抗体可以作为IBD患者异常免疫反应的替代标志物。几项研究显示，存在核周抗中性粒细胞胞浆抗体的患者复发率更高，缓解率更低。
已发现部分影响疾病进程的遗传标记，但尚未应用到临床实践中，一项名UC患者的研究发现，编码dectin1的基因（CLEC7A）的单倍体，与药物难治性UC存在相关性，较短时间接受结肠切除更显更高。
内镜和组织病理学因素
内镜检测发现的疾病范围和活动度，也能够预测UC患者的结局。患者A和患者B的内镜检查结果，进一步提示患者A的结局可能比患者B的结局差，因为患者A的疾病更广泛，且存在更严重的黏膜病变。
黏膜病变的严重程度直接反映了炎症的活动性，可被用于确定预后更差、更具进展性的疾病特征。在著名的ACT1和ACT2研究中，对于接受英夫利西单抗治疗的UC患者，第8周黏膜愈合（内镜评分0或1）的患者，在第30周处于临床缓解的比例（34%-46%）是第8周未黏膜愈合（内镜评分为2或3）患者（6.5%-11%）的4倍。
Mayo内镜评分较低的患者，在54周的随访评估期间因疾病进展而结肠切除的可能性也较低）。另一项研究的名UC患者中，治疗1年后黏膜愈合的患者，未来结肠切除风险降低近5倍。
在静止期UC患者中，即使常规结肠镜检查显示黏膜外观正常并提示缓解，轻度或中度炎症的组织学证据也可能持续存在并，与最终的复发相关。在UC患者中，使用色素内镜所得到的放大内镜检查结果，与组织病理学检查结果更加一致。
存在不规则隐窝开口和/或上皮细胞的微小缺陷，UC复发率更高。然而，尚不明确这些检查结果是否能预测结肠切除手术。多个常规组织病理学参数已被发现能够预测结肠切除术（见下表）。
在一项针对75名内镜下非活动性UC患者的回顾性研究中，有21%的患者组织学检查显示基底部浆细胞增多，这使得1年内的临床复发风险增加5倍以上。
UC的病变范围和疾病持续时间，也能预测结肠切除的风险。在针对IBSEN研究参与者的一项为期5年的随访分析中，CRP水平随疾病范围的增加而增加，并且广泛性结肠炎与手术风险的增加相关。
在10年内，诊断时广泛性结肠炎的患者的累积结肠切除率为19%，而左半结肠炎的患者为8%，直肠炎的患者仅为5%。在一项针对几项流行病学研究的综述中，诊断时全结肠炎的患者5年的结肠切除率为30%-45%，而初始诊断为直肠炎或左半结肠炎的患者为2%-14%。对于儿童患者，诊断延迟超过6个月，是结肠切除的一个风险因素。
治疗因素和合并疾病
需要早期住院的UC的患者，一般属于重度疾病患者，他们更可能需要结肠切除术。在一项针对名UC患者的回顾性病例对照研究中，至少住院1次和之前已经使用过英夫利西单抗治疗，都与最终需要结肠切除手术相关。
另一个在评估时需要考虑的疾病相关因素，是UC合并存在原发性硬化性胆管炎（PSC）。这是UC患者的一种肠外表现，在UC中的发生率接近2%-7.5%。碱性磷酸酶水平升高，常常伴随着转氨酶活性的增加，是UC患者患有PSC的标志物，提示患者应该进行磁共振胰胆管造影检查。
有数据显示，患有PSC的患者UC的病程严重度较轻，提示伴有PSC的UC可能是IBD的一种独特表型，然而仍需要进一步的研究。在针对名患者的前瞻性数据的回归分析中，出现PSC是预测UC疾病进展的仅有的两个独立预测因素之一。在一个由名儿童UC患者构成的队列研究中，诊断时伴有肠外表现，结肠切除风险增加3.5倍。
一些研究显示艰难梭菌感染（CDI）会增加UC患者不良结局的风险。由于并不是所有IBD和CDI的患者都具有CDI的典型风险因素（抗生素治疗、住院、假膜），因此出现这些因素时不应要求进行CDI检测。
类似地，UC患者巨细胞病*（CMV）感染的结肠再激活风险增加，继而与结肠切除和死亡的风险增加相关。然而，关于UC诊断时CDI和结肠CMV感染发生率的数据很少。
Cvancarova等人利用IBSEN试验的数据，开发了一个能够预测UC诊断后10年内结肠切除风险的模型。发现诊断后10年内结肠切除的最高风险因素是：年龄低于40岁、使用糖皮质激素、广泛性结肠炎、ESR≥30。该模型能够准确预测90.3%的患者的结肠切除术风险。但结果尚未在外部前瞻性队列中进行验证。
学习心得
尽早准确识别出不良结局风险最高的成年UC患者，目前仍然是一个临床上的难题。然而，对于这些患者的有效管理，需要在治疗早期时尽早识别并密切监测，以便在初始治疗无效时，能够及时采取更加强力治疗选择。
这篇文章通过2名虚拟的UC病例，来说明这个问题。两名患者最初就诊时具有相似的症状，但根据年龄和吸烟状态、实验室结果和内镜结果等特征，预测出的疾病结局和风险却并不相同。
流行病学和临床研究的数据表明，不良结局风险最高的UC患者是：在诊断后很快疾病进展并住院的年轻非吸烟者，CRP和ESR水平高的患者，血红蛋白水平低的患者，患有广泛性结肠炎且溃疡较深的患者。
将这些因素应用到临床工作中，能够草拟出一个流程，有助于识别最可能伴有不良结局，且需要快速升级治疗的患者。
新的标志物或检测策略，能提高我们快速识别出高风险患者的能力。一个有前景的研究方向，是开发一种新的即时性粪钙卫蛋白（FCP）检测，来区分IBD患者和非IBD患者。未来还需要进一步的前瞻性研究来验证这些预后因素，并评估高风险患者早期使用生物制剂或免疫抑制治疗能否减缓或阻止疾病进展。
(本文仅供学习交流)
DoctorX
哇，这么好的文章，我想细读一遍呢~
IBD学术情报官
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