导语：原发性胆汁性胆管炎(primarybiliarycholangitis,PBC)是一种慢性胆汁淤积性肝病，主要发生于中年女性，近年来国内外研究报道其发病率呈上升趋势。PBC的具体病因和发病机制尚不清楚，血清抗线粒体抗体(AMA)阳性和肝内小胆管破坏是其主要特性。
01原发性胆汁性胆管炎的概念
原发性胆汁性结肠炎(PBC)以前称为原发性胆汁性肝硬化。年，在多位专家的建议下，将原名称“肝硬化”改为“胆管炎”，正式更名为“原发性胆汁性胆管炎”。PBC是一种免疫介导的慢性肝内胆汁淤积性疾病。主要表现为肝脏中小胆管受损，逐渐发展为肝纤维化和肝硬化。具体发病机制尚不清楚。在血清学方面，大约95%的患者对线粒体抗体（AMA）呈阳性，胆汁淤积等酶学指标的变化也可见。
在组织学上，从门静脉炎症反应、门静脉纤维化和间隔纤维化，最终发展为特征性肝硬化（Ludwig分类）。疲劳和瘙痒是PBC患者的常见症状。晚期可出现肝硬化、高脂血症、脂溶性维生素缺乏、胆汁淤积等引起的骨质疏松。此外，约55%的PBC患者可能有其他自身免疫性疾病，其中干燥综合征最为常见，其次是雷诺综合征、桥本甲状腺炎、类风湿性关节炎和银屑病。符合以下3条标准中的2条即可诊断PBC：（1）有胆汁淤积的生化指标，主要是碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）升高；(2)血清AMA/AMA-M2阳性；(3)肝组织学有特征性胆道损伤。
熊去氧胆酸（UDCA）是目前美国唯一批准的一线药物。美国食品药品监督管理局(FDA)用于治疗PBC，但仍有约40%的患者对UDCA反应不佳。肝移植对失代偿期肝硬化患者有较好的疗效。对核受体激素的研究为开发潜在的新治疗药物带来了希望。PBC在临床体征、症状、疾病进展和对治疗的反应方面存在个体差异。一些大型国际队列研究表明，应该开发一个风险分层的PBC管理系统。
02发病机制
PBC的病因和发病机制尚不完全清楚。目前普遍认为，该病是遗传易感个体，在某些环境因素的影响下，诱发机体免疫失衡，导致自身免疫性肝损伤。
1、环境*素
在纽约的重污染地区（废物管理区）和英格兰东北部的低收入地区（污染、吸烟和接触*素增加），PBC病例数显着增加。这说明PBC的发病是一个区域性群体，也说明了环境*素在PBC发病中的作用。
2、病原微生物
大肠杆菌、结核分枝杆菌等感染或接触化学物质（染发剂、指甲油、吸烟等）可能参与PBC的发病，但发病机制尚不明确。大肠杆菌、结核分枝杆菌等感染或接触化学物质（染发剂、指甲油、吸烟等）可能参与PBC的发病，但发病机制尚不明确。病原体和化学物质可通过分子模拟导致机体免疫耐受性丧失，从而诱发PBC。抗原特异性T细胞与自身抗原、病原体和化学物质的交叉反应是分子模拟机制的核心。
生物体之间自身抗原丙酮酸脱氢酶复合物-E2（PDC-E2）的高度同源性为致病机制的分子模拟提供了条件。病原体和化学物质可通过分子模拟导致机体免疫耐受性丧失，从而诱发PBC。抗原特异性T细胞与自身抗原、病原体和化学物质的交叉反应是分子模拟机制的核心。生物体之间自身抗原丙酮酸脱氢酶复合物-E2（PDC-E2）的高度同源性为致病机制的分子模拟提供了条件。
3、遗传因素
PBC的爆发是按家庭分组的。PBC患者的一级亲属发病率几乎是普通人群的倍。患者子女的发病率约为1.2%。女性患者的女儿发病风险最高。同卵双胞胎的合并症率为77%。它高于其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（11.1%）和类风湿性关节炎（12.3%）。PBC的发病机制与多个基因的多态性有关。目前，全球已完成6项全基因组关联分析（GWAS），项全基因组荟萃分析（GWMA）和2项免疫芯片研究，筛选出北美、欧洲、日本和中国PBC人群的敏感位点并证实，PBC的敏感位点是人群特异性的。
这些大规模测序研究表明，HLA-Ⅱ基因与PBC的发病有很强的相关性，尤其是HLA-DRB1、HLA-DQA1和HLA-DQB1。此外，GWAS研究还发现至少40个非HLA易感位点，包括白细胞介素12A、白细胞介素12受体β2、信号转导和转录激活因子4、细胞*性T淋巴细胞相关抗原4。功能涉及骨髓细胞分化、抗原呈递细胞分化和B细胞功能。然而，HLA可能无法解释PBC的所有遗传易感性。80%以上的患者没有常见的HLA易感部位，目前尚无相关临床试验认可的已知部位的治疗策略。
4、免疫学紊乱
（1）自身抗体和Ｂ细胞
最近的研究发现，大约95%的PBC患者是AMA阳性，通常可以在体征开始前几年检测到，但其水平与疾病的严重程度无关。抗核抗体（ANA）和抗平滑肌抗体（SMA）阳性率约为50%，5%-10%的患者AMA阴性或滴度≤1/80。抗gp和/或抗sp是PBC特异性抗核抗体，可能与疾病的预后有关，几乎所有AMA阴性的患者都有这种抗体。在AMA阴性PBC患者中，抗kelch样12和抗己糖激酶1的阳性频率分别为35%和22%。自身抗体和高滴度免疫球蛋白M（IgM）是PBC的血清学特性，在PBC患者的肝组织中也可见B细胞浸润。这一切都表明B细胞在PBC疾病的发生过程中起重要作用，但其具体作用机制仍有待研究。
（2）Ｔ细胞
自身反应性CD4+T细胞和CD8+T细胞被认为是参与PBC发病机制的主要机制之一。PBC患者受损的胆管周围存在大量致病性CD4+T细胞和CD8+T细胞，对PBC模型小鼠和dnTGF-βRⅡ转基因小鼠的研究也证实CD4+T细胞和CD8+T细胞是主要的致病细胞，后者是破坏胆管的效应细胞[16]。此外，17个辅助T细胞/调节性T细胞（比例失衡和滤泡辅助T细胞也有报道与PBC的发病有关。
（3）自然杀伤细胞
ＰＢＣ患者的肝脏组织和外周血中自然杀伤（ＮＫ）细胞比例显著上升，肝胆管周围可见ＣＤ５６＋ＮＫ细胞浸润，且外周血中ＮＫ细胞的杀伤能力和穿孔素分泌能力亦增强。
（4）单核细胞
单核细胞也是PBC患者胆道周围浸润的常见细胞，其促炎功能在PBC中大大改善，抗原呈递功能也可能有利于PBC进展。
（5）胆管上皮细胞
胆管上皮细胞（ＢＥＣ）存在多种模式的识别受体，在相应配体刺激下能分泌炎性因子以及趋化因子。此外，ＢＥＣ表达ＨＬＡ－Ⅰ、ＨＬＡ－Ⅱ和多种共刺激因子，促进Ｔ细胞免疫应答。
5、胆汁酸代谢
胆汁酸是由肝脏合成的类固醇化合物，可在小肠中排出体外，然后通过门静脉返回肝脏。这个过程称为肠肝循环。胆汁酸是FXR的天然配体。FXR引发胆汁酸的Warbilia-胆汁酸通过抑制胆固醇基因7α-羟化酶Fibroblast-19生长因子(FGF-19)是一种由细胞胆固醇7α-羟化酶分泌的调节蛋白，并通过激酶-c下调胆汁酸的生物合成-JunN-末端依赖性途径。胆汁酸代谢中的这些单一调节元件也是治疗胆汁淤积性肝病的新策略的目标。
结语：原发性胆汁性胆管炎的发病机制尚不完全清楚。临床医生需要意识到对处于疾病长期潜伏期的易感中年女性进行早期诊断的必要性。目前，UDCA仍是治疗PBC最主要的药物。未来应努力开发靶向药物和改善疲劳和瘙痒的新药以及可用于评估疾病进展的非侵入性标志物。
