自年起，多个针对多种遗传或肝脏疾病的RNAi疗法陆续获批上市。其后，在新冠疫情全球爆发后不到一年的时间里，BioNTech和Moderna两家核酸药公司就成功研制出了针对COVID-19的mRNA疫苗，仅一个季度就创造了数十亿美元的全球收益。而今年，关于核酸药物公司被跨国药企投资或收购的新闻更是数见不鲜。核酸药物的巨大市场潜力使得一二级投资机构纷纷加码。就在今年7月，全球首家运用RNAi技术针对肿瘤取得积极临床IIa期数据的SirnaomicsLtd.向港交所递交了招股申请书，冲刺成为核酸药物第一股。
1、RNA疗法的主要类型
根据分子生物学中心法则，遗传信息由DNA转录为RNA，再由RNA翻译为蛋白质，调控着生命体的多种生理活动。不同于传统小分子药物和抗体药物在蛋白质水平进行调控，RNA药物可在蛋白表达水平的调节过程中发挥作用。与必须穿过细胞质和核膜并冒着整合到宿主基因组风险的基因治疗方法不同，RNA疗法可以通过到达宿主细胞质的生物机制来发挥作用，并且没有潜在的基因组整合风险。
目前，RNA疗法主要包括四种类型：RNA适配体（Aptamer），反义寡核苷酸（ASOs），RNA干扰（RNAi）和信使RNA（mRNA）。
截止当前唯一获批上市的Aptamer药物为年上市的Pegaptanib，靶向VEGF血管内皮生长因子亚型，用于治疗新生血管年龄相关性黄斑变性的抗血管生成。
ASOs是当前获批数量最多的RNA药物类型，包括年获批的全球首个SMA（脊髓性肌萎缩症）治疗药物，渤健公司的诺西那生钠注射液（英文商品名Spinraza），在今年被纳入中国国家医保目录后，会为更多SMA中国患者提供治疗机会。
而被业内誉为第三代技术浪潮且获得诺贝尔奖的RNAi疗法的发展，则几经波折。在年左右，由于安全性差、疗效低，罗氏、辉瑞等国际制药巨头纷纷放弃开发RNAi药物。直到年首个RNAi药物，用于治疗hATTR（一类罕见的多发性神经疾病）的Patisiran获批，才真正掀开了RNAi治疗领域的新纪元。
目前，多家跨国药企都在大举布局RNAi疗法。
至于mRNA技术，其目前发展最快的研发方向是mRNA疫苗。mRNA疫苗在临床研究中高达95%的保护率，使得mRNA成为新冠疫苗开发中最为炙手可热的技术。
图一：NA疗法的主要类型
2、RNA疗法发展的新浪潮
在年，全球有超过个RNA疗法处于开发阶段。资本市场的不断加码，更是加速了RNA疗法发展的新浪潮。
从研发管线来看，目前RNAi和mRNA疗法在研项目的数量已经超过ASOs，成为在研最多的RNA药物研发类型——前两者占所有RNA药物开发项目总数的约70%。今年多个关于RNA疗法的投资或者并购项目，也主要集中在这两种技术，其中不乏跨国公司的大手笔举动。
就在上个月，诺和诺德宣布以33亿美元收购专注于RNAi药物开发的公司Dicerna；8月份时，赛诺菲宣布以32亿美元收购专注于mRNA疫苗开发的公司TranslateBio。同时，国内的龙头药企也纷纷入局RNA。瀚森制药今年10月宣布分别与SilenceTherapeutics和OliXPharmaceuticals达成合作，前者涉及金额超13亿美元，合作开发针对三个靶点的siRNA药物；后者涉及金额超4.5亿美元，合作开发针对关键靶向适应症的非对称小干扰RNA(aiRNA)疗法。此外，以疫苗为主营业务的云南沃森生物也在今年早些时候与Sirnaomics签订了关于抗流感病毒RNAi药物的合作授权。
除了投资和收购频频有大动作之外，国内核酸药物的开发探索也方兴未艾，聚集了像Sirnaomics、斯微生物、瑞博生物、锐博生物等多家在该领域深耕多年的专业团队。这些后来居上的公司在一级市场深受资本青睐，今年的融资额均超亿元人民币。其中，Sirnaomics年中刚刚完成其E轮融资1.05亿美元，是今年国内RNAi领域融资额最高的企业。
3、RNA疗法的优势和挑战
行业内交易和合作的增加大幅加快了RNA疗法开发的速度。从以前主要针对罕见遗传疾病，扩展至更为常见的临床指症，如癌症、心血管疾病和神经疾病等。
图二：RNA疗法研发管线适应症汇总（截至年7月）
RNA技术与其他治疗方式相比具有多重优势。RNAi可通过直接靶向mRNA的碱基对及细胞质中的其他靶向RNA，并阻止疾病相关蛋白的生成来调节细胞外及细胞内各种蛋白质的表达，促进靶向降解，从而形成有效的靶向基因沉默。因此，RNAi技术可以扩大成药的靶点范围，比基于蛋白质的药物具为有效，并且能够个性化设计药物以对患者特定的遗传病变起作用。
在新冠流行期间，mRNA疫苗可根据最新的毒株突变，快速编码对应的预防性mRNA，从目标识别到临床前概念验证的时间可以缩短至几个月，进而能在新冠疫情爆发或季节性流感病毒突变期间，迅速且有效地开发疫苗。
从目前已经上市的RNAi药物和mRNA疫苗可以看出，RNA疗法安全性普遍很好，且因其生产工艺相对简单，给药剂量低，所以规模化生产所必需的硬件投入也更少，从而制造成本也更低。
但是，目前RNA技术目前仍存在多种风险，其中最主要的挑战就是靶向递送。由于mRNA本质上是不稳定的，需要运输工具来保护药物免受RNA酶降解，因而就需要能成功将RNA药物靶向递送至治疗部位的新型递送载体。
脂质纳米颗粒(LNP)是最常用的RNA递送技术，年获得美国FDA批准的全球首个RNAi药物采用的就是LNP载体。目前国际上mRNA行业三大巨头Moderna、CureVac和BioNTech所开发的新冠疫苗，均采用了LNP递送技术。但LNP制造工艺复杂，成品剂型的稳定性有限（只有6个月），且需要冷链储存及运输。
另一种常用的RNA递送平台是GalNAc。唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)的配体，结合后会触发构建体的内吞作用。由于该蛋白在肝细胞上大量表达，所以RNA可以自然地集中在肝脏中，是针对肝脏靶向递送的有效方法。基于这项技术的RNAi疗法相对于LNP载体较为简单，且成品剂型可以冻干以提高稳定性，无需冷链储存及运输。年获批上市的Givosiran是世界上第一个获得FDA批准的以GalNAc作为载体的RNAi药物。
因此，是否拥有核心的核酸药物递送技术，成为RNA行业内各家公司是否能独占鳌头的关键所在。
4、Sirnaomics—全球首家使用RNAi技术取得抗肿瘤临床IIa期积极结果的生物制药公司
Sirnaomics于年由创始人、总裁兼首席执行官PatrickLu（陆阳）博士在美国创立。年，Sirnaomics的中国总部——圣诺生物医药技术（苏州）有限公司在苏州纳米园诞生。公司主要针对RNAi及mRNA疗法进行研发，在中国及美国均深耕多年且占有重要的市场地位。Sirnaomics是全球首家使用RNAi技术取得抗肿瘤临床IIa期积极结果的生物制药公司。不断追求技术的创新、产品的差异化以及临床和产业化的全球布局，是Sirnaomics在RNAi疗法开发中每天都在做的事情。
在关键的药物递送技术方面，Sirnaomics拥有全球独家的多肽纳米导入系统(PNP)。PNP由天然氨基酸组成，其降解物天然无毒，克服了药物的靶向性和稳定性障碍。可通过局部或全身给药，毒性低、易制造、可触达除肝脏外众多靶向器官。同时，既可递送siRNA也可递送mRNA。PNP可同时携带多个不同靶向的siRNA，使其在同一靶向细胞中产生协同的基因沉默效应，从而提高RNAi的药物疗效。Sirnaomics也开发出了新型的GalNAcRNAi递送平台GalAhead和PDov，能够实现对肝细胞的高效能、精准递送。
此外，Sirnaomics还在不断开发新的核酸药物递送平台，包括siRNA/化学药物偶联物的不同组合、肽配体肿瘤靶向以及通过呼吸道给药进行疾病治疗。
在布局的疾病领域方面，Sirnaomics将RNAi药物的适应症范围从肝细胞相关疾病拓展到肿瘤、纤维化、皮肤、病毒感染及心血管类等指症，并在临床开发过程中逐步扩展其全球化布局。
图三：Sirnaomics现有的研发管线（截止到年12月）
Sirnaomics最瞩目的两个核心产品，是具有首创优势的双靶点RNAi药物——STP和STP。
目前已进入临床IIb阶段的STP是一种TGF-β1/COX-2双抑制剂。TGF-β1在包括皮肤癌及肝癌等多种癌症中过度表达；COX-2的慢性升高会导致慢性肝脏炎症、肝纤维化及肝硬化，且在皮肤癌（鳞状细胞癌SCC及基底细胞癌BCC）患者中也有过度表达。STP可同时抑制这两个靶点，通过抑制肿瘤细胞增值、上皮间质转化、血管生成等机制，抑制肿瘤细胞的生长。而针对纤维化疾病，同时抑制TGF-β1及COX-2可以通过减少炎症、激活纤维细胞的凋亡，来逆转纤维化瘢痕的形成。STP采取PNP递送技术通过局部给药的方式，直接作用于患病组织，目前正针对多种皮肤癌、皮肤组织纤维化和肝癌等疾病类型开展临床试验。在目前已经完成的鳞状皮肤原位癌isSCC的I/II期试验中，76%(19/25)的患者在治疗结束时实现了病变的组织学清除，且安全耐受性良好。STP在基底细胞癌、瘢痕疙瘩和增生性瘢痕（HTS）的早期试验中也展现了类似的疗效和安全性。此外，STP已获得美国FDA颁布的三项孤儿药认证，用于治疗肝细胞癌、原发性硬化性胆管炎和肝胆管癌，也计划即将启动与PD-1/L1抑制剂的联用。
STP对比STP的区别在于，前者的给药途径为全身系统给药。这充分说明了PNP递送技术的灵活性。STP通过静脉给药用于多种实体肿瘤治疗的IND申请在今年7月份获得美国FDA的批准进入临床试验，即将于近期完成首位病患的给药。
Sirnaomics产品线中开发进度最为靠前的STPG项目，包含靶向因子XI的RNAi触发器，采用GalAhead递送技术用于皮下给药。在最近的非人灵长类的试验中，STPG单次皮下注射后显示出超过26个星期靶点敲低的体内药物效果。
在mRNA疗法及疫苗的研发方面，Sirnaomics子公司RNAimmune是一家专注于mRNA疫苗及新型药物研发创制的生物医药企业，目前其候选产品管线包括新冠疫苗，流感疫苗，狂犬疫苗，带状疱疹疫苗，广谱RAS疫苗，和其他肿瘤疫苗等。该公司核心产品之一，是针对新冠病毒的疫苗候选产品RIM，由应用脂质纳米粒（LNP）递送技术配置的编码德尔塔变体SARS-CoV-2全长刺突蛋白的mRNA组成，使用方式为肌肉注射给药。在体内小鼠模型中的临床前结果显示，RIM成功诱导了强烈的免疫反应，取得积极试验结果。
在产品开发的市场布局方面，Sirnaomics在中美两地都有雄厚的科研生产和业务运营能力，且通过战略互补中美两地的监管优势，来加速产品开发和临床批准。同时，Sirnaomics也在与中美的生物制药公司及学术机构紧密合作，包括与信达生物及上海君实合作开发STP和免疫检查点抑制剂的联合疗法，与沃森生物签订协议共同开发抗流感核酸药物等。
年7月中旬，Sirnaomics向港交所递交了招股说明书，并于11月底成功通过港交所聆讯，即将成为中国核酸药物第一股。在新冠病毒至今仍肆虐全球而mRNA疫苗逐步发挥效力的背景下，在中国生物医药产业日新月异发展而其中RNA领域进展尤为突出和瞩目的背景下，Sirnaomics的上市，将会成为全球和中国RNAi/mRNA技术产业发展的一个新里程碑。
